Il fiume nasce alle pendici sud-orientali del Monte Paflagone, presso il comune di Caposele (provincia di Avellino). Il fiume è lungo 65 Km ed è il secondo fiume della Campania per lunghezza dopo il Volturno.

Le sorgenti principali sgorgano a 420 m s.l.m. nel centro del paese; più a valle, il primo affluente è il Rio Zagarone che proviene dal monte Cervialto. Prende a scorrere in seguito verso sud e riceve presso Contursi Terme da sinistra il Tanagro, principale tributario, che ne incrementa notevolmente la portata.

Da questa confluenza il fiume rallenta la propria corsa scorrendo copioso d’acque con andamento meandriforme, attraversando l’oasi di Persano, zona di notevole attrattiva naturalistica dove a seguito di una diga realizzata nel 1932, si è creato l’invaso artificiale di Persano.

Presso Eboli il fiume entra in un’ampia e fertile pianura alluvionale nota come la piana del Sele, scorrendo pigro e ampio. Presso Ponte Barizzo, il Sele riceve l’ultimo tributario importante: il Calore Lucano. Da qui alcuni meandri guidano il fiume nel suo ultimo tratto prima di riversarsi nel Golfo di Salerno con una foce ad estuario.

Il fiume offre un habitat molto selvatico dove spesso si pesca direttamente in acqua. È il tipico fiume appenninico con portata molto influenzata dagli agenti atmosferici.  In alcuni punti il fiume raggiunge e supera anche i 30 metri di larghezza con profondità media molto variabile a seconda delle varie buche che si incontrano.  Questa situazione fa si che il fiume sia popolato da pesci anche di grossa taglia. La popolazione ittica è elevata in tutto il suo percorso con Trote Fario, Carpe, Barbi e Cavedani di pezzatura importante.